Kategorie: Medizin

Die Impfung ist strikt intramuskulär (i. m.) und keinesfalls intradermal, subkutan oder intravaskulär zu verabreichen. Bei PatientInnen unter Antikoagulation soll die Impfung ebenfalls i. m. mit einer sehr feinen Injektionskanüle und einer anschließenden festen Komprimierung der Einstichstelle über mindestens 2 Minuten erfolgen.

Antikoagulation hätte sonst bei der Corona-Impfkampagne zum Problem werden können, weil knapp 10 % der >80-jährigen Impflinge höchster Priorität unter einer solchen Antikoagulation stehen dürften.

Rein medizinisch ist das Problem mittlerweile weitgehend gelöst: vorhandene Daten hauptsächlich zur Grippeimpfung zeigen, dass i.m.-Injektionen auch unter Antikoagulantien nach Risiko-Nutzen-Abwägung durchaus sicher sind. Im Schadensfall jedoch ist durchaus von Belang, dass i.m-Injektionen in den Fachinformationen von Phenprocoumon (z. B. Marcumar®) ausdrücklich als kontraindiziert bezeichnet werden. Für die neuen oralen Antikoagulantien (Eliquis®, Lixiana®, Pradaxa® und Xarelto®) finden sich zwar keine entsprechenden Angaben, bei Eingriffen mit Blutungsgefahr werden aber durchweg Vorsichtsmaßnahmen empfohlen.

Als Nicht-Jurist hatte ich befürchtet, dass die Staatshaftung nach § 60 IfSG bei evtl. Blutungskomplikationen nicht zuverlässig greifen würde, wenn die althergebrachten und eher schwammig formulierten Empfehlungen von RKI oder PEI (Paul-Ehrlich-Institut) und GTH (Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung) beibehalten worden wären:

Sollte keine Zulassung für eine s.c.-Gabe vorliegen, kann die Impfung ggf. auch intramuskulär (i.m.) mit einer sehr feinen Injektions­kanüle und der anschließenden festen Komprimierung der Einstichstelle über mindestens 2 Minuten erfolgen, wenn eine individuelle Risiko-Nutzen-Abwägung zugunsten einer Impfung ausfällt.^(RKI)

Eine allgemeine Empfehlung entgegen der expliziten Warnhinweise aus der Fachinformation von Marcumar kann … jedoch noch nicht gegeben werden. … Vor einer i.m. Gabe sollte der INR-Wert nicht >3,0 liegen und keine Kombination mit Plättchenaggregationshemmern eingenommen werden. Eine generelle Empfehlung, wie im Einzelfall zu handeln ist, kann daher derzeit nicht gegeben werden. Die ideale Vorgehensweise muss individuell in einem Gespräch zwischen Arzt und Patient gefunden werden.^(PEI/GTH)

Impfärztinnne bzw. Impfärzte wären dann verpflichtet, am Tag der Impfung im Rahmen des Impfgesprächs eine „individuelle Risiko-Nutzen-Abwägung“ vorzunehmen bzw. die „ideale Vorgehensweise“ festzulegen. Das ist aber völlig wirklichkeitsfremd, weil dazu die genaue Indikation für die Antikoagulation und oftmals aktuelle Laborwerte bekannt sein müssten. Im Zweifel müssen Klappenprothesen-Typen und Scores für das Schlaganfall- oder Thrombose-Risiko ermittelt und berücksichtigt werden. In meinen Augen unlösbar, zumal für das sog. Impfgespräch derzeit 3-5 Minuten veranschlagt werden.

Meine Empfehlung

Auf Grundlage der u.g. Daten und bisherigen Empfehlungen sehe ich das so:

Menschen unter Antikoagulantien sollten bei der Anmeldung zur Impfung aufgefordert werden, ihre Hausärztin bzw. ihren Hausarzt rechtzeitig vom Impftermin zu benachrichtigen. Diese/r sollte dann entscheiden, wie zu verfahren ist. Als Anhaltspunkte können gelten:

• Bei Marcumar/Phenprocoumon/Sintrom/Warfarin in der Regel Impfung unter fortlaufender Therapie, INR möglichst im unteren, aber zuverlässig nicht oberhalb des Zielbereichs. Ausnahme: bei geringem Schlaganfall-/Thromboserisiko (z. B. CHADS-VASc-Score <3) Marcumar-Pause 5 Tage vor der Impfung.
• Bei Eliquis/Lixiana/Pradaxa/Xarelto in der Regel 24 Std. Pause vor der Impfung und Wiederbeginn mit der nächsten Medikamenten-Dosis zur üblichen Zeit, sofern kein Hämatom an der Injektionsstelle bemerkt wird. Ausnahme: bei sehr hohem Schlaganfall-/Thromboserisiko (z.B. Thrombose in den letzten 6 Wochen oder CHADS-VASc-Score >8) Impfung unter fortlaufender Therapie
• Unter ASS/Clopidogrel/Prasugrel/Brilique (keine Antikoagulantien, aber der Vollständigkeit halber) in der Regel Impfung unter fortlaufender Therapie. Ausnahme: Bei reiner Primärprophylaxe 7 Tage Pause und bei dualer Plättchenhemmung (gleichzeitige Einnahme von mehr als einem dieser Präparate) individuelle Risikoabwägung z. B. via DAPT-Score

Anhang

A Fachinformationen ausgewählter Antikoagulantien

Fachinformation Marcumar

Intramuskuläre Injektionen … dürfen unter der Behandlung mit Marcumar aufgrund der Gefahr massiver Blutungen nicht durchgeführt werden. ^{(FI Marcumar)}

Fachinformation Eliquis

Eliquis sollte mindestens 24 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Dies schließt Eingriffe ein, für die jegliche mögliche Blutung als minimal eingeschätzt wird, deren Lokalisation unkritisch ist oder die leicht zu kontrollieren ist.
Wenn die Operation bzw. der invasive Eingriff nicht verschoben werden kann, sollten unter Berücksichtigung des Blutungsrisikos entsprechende Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden. Das Blutungsrisiko sollte gegen die Dringlichkeit des Eingriffes abgewogen werden.
Die Therapie mit Eliquis sollte, unter Berücksichtigung der klinischen Situation und ausreichender Hämostase, nach dem invasiven Eingriff bzw. der Operation so bald wie möglich wieder aufgenommen werden. ^{(FI Eliquis)}

Fachinformation Lixiana

Wenn die Antikoagulation zur Reduktion des Blutungsrisikos bei einem chirurgischen oder sonstigen Eingriff vorübergehend abgesetzt werden muss, dann ist Edoxaban so bald wie möglich und vorzugsweise mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abzusetzen. Bei der Entscheidung, ob ein Eingriff bis 24 Stunden nach der letzten Dosis von Edoxaban verschoben werden sollte, ist das erhöhte Blutungsrisiko gegen die Dringlichkeit des Eingriffs abzuwägen. Nach dem chirurgischen oder sonstigen Eingriff ist die Behandlung mit Edoxaban wiederaufzunehmen, sobald eine entsprechende Hämostase erreicht ist, wobei zu beachten ist, dass die gerinnungshemmende therapeutische Wirkung von Edoxaban innerhalb von 1–2 Stunden einsetzt. ^{(FI Lixiana)}

B Situation in Großbritannien

Seitens der Hersteller ist in der REG 174 INFORMATION FOR UK HEALTHCARE PROFESSIONALS unter „General recommendations“ eine qualifizierte Nutzen/Risiko-Abwägung vorgesehen:

Individuals receiving anticoagulant therapy or those with a bleeding disorder that would contraindicate intramuscular injection, should not be given the vaccine unless the potential benefit clearly outweighs the risk of administration.

Sowohl British Heart Foundation („Charity Organisation“ vergleichbar der Deutschen Herzstiftung) als auch Public Health England („Executive Agency“ des UK-Gesundheitsministeriums) haben sich mit Beginn der UK-Impfkampagne vergleichsweise klar positioniert und die i.m.-Impfung als Regelfall auch für Menschen unter Antikoagulation und Plättchenhemmern deklariert.

Is the vaccine safe for people taking blood thinners like warfarin or other anticoagulants?
Like most vaccines, the coronavirus vaccine is injected into the muscle of your upper arm. As with any injection, there is some risk of bleeding. Injections into your muscle may bleed a little more than injections that are given under the skin, but less than those that are given into a vein. If you are taking a blood thinner such as warfarin, or a new anticoagulant, the bleeding may take a little longer to stop and you may get more bruising on your upper arm.
Is the vaccine safe for people taking blood thinners like clopidogrel or other antiplatelet drugs?
Yes. If you are taking an antiplatelet medication, such as clopidogrel, then the vaccine is safe for you to take. You may experience a little more bruising around the injection site. ^{(British Heart Foundation)}

Administering COVID-19 vaccine to individuals taking anticoagulants
Individuals on stable anticoagulation therapy, including individuals on warfarin who are up-to-date with their scheduled INR testing and whose latest INR was below the upper threshold of their therapeutic range, can receive intramuscular vaccination. If in any doubt, consult with the clinician responsible for prescribing or monitoring the individual’s anticoagulant therapy.^{(Public Health England)}

Der NHS gab im September 2018 in der Broschüre Can small volume intramuscular injections be given to patients taking oral anticoagulants? praktische Hinweise.

Public Health England vermerkt zum Thema Influenza immunisation information including updates for public health professionals im Oktober 2020:

Es gibt keine Beweise dafür, dass die subkutane Route der Impfung bei Personen, die Antikoagulanzien einnehmen, sicherer ist als die intramuskuläre Route. Der subkutane Weg kann selbst mit einer Zunahme von lokalen Reaktionen verbunden sein.

Personen, die eine stabile Antikoagulationstherapie erhalten, einschließlich Personen, die Warfarin einnehmen, bei denen die regelmäßigen INR-Tests (International Normalised Ratio) auf dem neuesten Stand sind und deren letzter INR-Wert unter dem oberen Schwellenwert des therapeutischen Bereichs lag, können intramuskulär geimpft werden. Für die Impfung sollte eine feine Nadel (23 oder 25 Gauge) verwendet werden, gefolgt von einem festen Druck auf die Stelle (ohne Reiben) für mindestens 2 Minuten. Wenden Sie sich im Zweifelsfall an den Arzt, der für die Verschreibung oder Überwachung der Antikoagulanzientherapie der Person verantwortlich ist. eigene Übersetzung

Einschlägige Studien

• Casajuana et al. untersuchten randomisiert und einfach verblindet 229 Patienten unter oraler Antikoagulation (Acenocoumarol oder Warfarin), denen eine Grippeimpfung entweder subkutan oder intramuskulär (M. deltoideus) verabreicht wurde.⁽¹⁾. Hautläsionen (z. B. Erytheme) 24 Stunden nach Injektion traten nach s.c-Injektion bei 37,4 % und nach i.m.-Injektion bei 17,4 % der Patienten auf (number needed to harm 5 [95 % Konfidenzintervall 3,1-11,3]). Größere Nebenwirkungen traten nicht auf, bei 2 Patienten in der s.c.-Gruppe und 1 Patienten in der i.m.-Gruppe trat ein Hämatom auf.
• Iorio et al. haben 104 Patienten unter Warfarin-Therapie randomisiert und doppelblind entweder Influenza-Impfstoff oder Placebo und nach 14 Tagen cross-over die jeweils andere Substanz. in den Deltamuskel injeziert. ⁽²⁾. Innerhalb weitere 4 Wochen wurden keine größeren Blutungsereignisse beobachtet.
• Raj et al. haben 41 Männer unter Warfarin-Therapie 0,5 ml eines Grippeimpfstoffes i. m. in den M. deltoideus injeziert, gefolgt 5-minütigem festen Druck. ⁽³⁾. Innerhalb der folgenden 14 Tage traten keine lokalen Blutungen oder Veränderungen des Armumfangs auf.
• Delafuente et al. impften einfachblind 26 Männer im Alter ≥60 Jahre unter Warfarin-Therapie mit 0,5 mL Grippeimpfstoff intramuskulär (n=13) oder subkutan (n=13) in die Deltaregion. ⁽⁴⁾. In beiden Gruppen berichteten jeweils 3 Patienten über Unbehagen oder Schmerzen an der Einstichstelle, lokale Blutungen wurden nicht festgestellt. Bei 10 Impflingen der i.m.-Gruppe wurden im Telefoninterview nach 2 Tagen weder Blutung noch Bluterguss oder Schwellung beschrieben.
• Paliani et al. berichteten 2003 über ihre Fall-Kontroll-Studie aus der Grippesaison 2001-02 bei Patienten unter Antikoagulation (Warfarin 98 %, Acenocoumarol 2 %). ⁽⁵⁾. 90 Patienten (mittlerer INR 2,79 ± 0,83) nach Grippeimpfung wurden mit 45 adjustierten Kontrollen ohne Impfung verglichen. Die Impfung führte 7-10 Tage nach Impfung zu einem INR-Anstieg um 0,56. Blutungsepisoden (Nasenbluten und Muskelhämatom) traten bei 2 Pat. auf.
• Kuo et al. kommen 2012 in einer Übersichtsarbeit zu dem Schluss, dass eine Influenza-Impfung unter Langzeit-Therapie mit Warfarin keinen konsistenten, klinisch relevanten Effekt auf die INR-Werte hat. ⁽⁶⁾. Die von ihnen nach Medline- und Embase-Recherche bis 2011 identifizierten 7 Studien erbrachten auch kein erhöhtes Hämatomrisiko nach i.m.-Injektion der Grippeimpfstoffe.
• Dimitrova et al. haben 2020 gepoolte Sicherheitsdaten aus 16 randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studien zur i.m.-Applikation von OnabotulinumtoxinA bei Muskelspastik publiziert. 1182 von 1877 Patienten standen unter antithrombotischer Therapie, davon 948 Plättchenhemmer, 250 Vit-K-Antagonisten und 7 DOAK. Blutungskomplikationen innerhalb von 4 Wo. waren mit antithrombotischer Therapie (1,0 %) nicht häufiger also ohne (1,4 %), auch bei den reinen Antikoagulantien (ohne Plättchenhemmer) war die Häufigkeit nahezu gleich (0,6 vs. 1,3 %). ⁽⁷⁾
• Beyer-Westendorf et al. haben 2013 anhand der Sicherheitsdaten aus der Dresden NOAC Registry u. a. Blutungskomplikationen nach 863 chirurgischen oder interventionellen Eingriffen oder auch i.m-Injektionen untersucht. ⁽⁸⁾. Sie kamen zu dem Schluss, dass die Fortsetzung oder kurzzeitige Unterbrechung einer DOAC-Therapie ohne Bridging für die meisten Patienten bei nicht größeren invasiven Eingriffen eine sichere Strategie darstellt, rieten jedoch dazu, eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung vorzunehmen, bevor patientenspezifische Entscheidungen getroffen werden.

Impfstoff

Wie bei dem BioNTech/Pfizer-Präparat handelt es sich um einen mRNA-Impfstoff. Er wird in zwei Einzeldosen von je 100 µg bzw. 0.5 ml im Abstand von 28 Tagen intramuskulär injiziert. Geliefert wird er als gefrorene Suspension in Durchstechflaschen mit jeweils 10 Dosen, die bei -25 bis -15 °C gelagert und dann aufgetaut werden müssen. Nach dem Auftauen können die Fläschchen ungeöffnet bis zu 30 Tage bei 2-8°C im Kühlschrank und dann nochmals bis zu 12 Stunden bei 8-25°C gelagert werden. Nach dem Anstechen sollte die Durchstechflasche bei 2-25°C gelagert und nach 6 Stunden verworfen werden.

Ergebnisse

Die Zwischenauswertung vom 07.11.2020 der noch andauernden Phase-3-Studie erfolgte im Median 7 Wochen nach der 2. Impfdosis bei insgesamt 27.817 Personen. Mit 5 Covid-19-Fällen in der Impfstoffgruppe und 90 Covid-19-Fällen in der Plazebogruppe ergab sich eine Effektivität von 94.5 % (95% CI 86.5-97.8 %) für den Zeitraum ab 14 Tage nach 2. Impfung.

Eine weitere Zwischenauswertung vom 21.11.2020 mit 30.351 Probanden im Median >2 Monate nach 2. Dosis ergab eine Effektivität von 94.1% (95% CI 89.3-96.8%) mit 11 Covid-19-Fällen in der Impfstoffgruppe (n=15.181) und 185 Fällen in der Plazebogruppe (n=15.170). Für 18-64-Jährige lag sie bei 95.6 % (95% CI: 90.6-97.9 %) und für ≥65-Jährige bei 86.4 % (95% CI: 61.4-95.5 %). Schwere Covid-19-Erkrankungen lt. Protokoll traten in der Plazebogruppe 30 mal und in der Plazebogruppe gar nicht auf.

Nebenwirkungen

Am häufigsten waren Schmerzen an der Injektionsstelle (91,6 %), Müdigkeit (68,5 %), Kopfschmerzen (63,0 %), Muskelschmerzen (59,6 %), Gelenkschmerzen (44,8 %) und Schüttelfrost (43,4 %). Bedeutsame Nebenwirkungen traten bei 0,2-9,7 % der Teilnehmer auf, häufiger nach der 2. Dosis und bei Teilnehmern ≥65 Jahre seltener als bei jüngeren Probanden.

Ernsthafte unerwünschte Ereignisse (SAE) waren selten (1,0 % im mRNA-1273-Arm und 1,0 % im Placebo-Arm), ohne bedeutsame Unterschiede zwischen den Studienarmen. In der Impfstoffgruppe waren Myokardinfarkt (0,03 %), Cholezystitis (0,02 %) und Nephrolithiasis (0,02 %) häufiger, in der Plazebogruppe Covid-19 (0,1 %), Pneumonie (0,05 %) und Lungenembolie (0,03 %). Abgesehen von Covid-19 lassen die geringen Fallzahlen nicht auf einen kausalen Zusammenhang schließen. Mit Ausnahme häufiger, im Allgemeinen leichter bis mäßiger Reaktivität bei <65-Jährigen war das Sicherheitsprofil von mRNA-1273 über alle Altersgruppen, Geschlechter, ethnischen und rassischen Gruppen, Komorbiditäten und Anzeichen einer vorherigen SARS-CoV-2-Infektion ähnlich.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 43.548 Personen im Alter von mindestens 16 Jahren randomisiert. 43.448 erhielten eine Impfung mit BNT162b2 (21.720) oder Plazebo (21.728). Die Zwischenauswertung erfolgte nach der 170. Covid-19-Erkrankung, die frühestens sieben Tage nach der 2. Injektion aufgetreten war. Davon waren acht in der BNT162b2-Gruppe und 162 in der Plazebo-Gruppe aufgetreten. Die Effektivität von BNT162b2 zur Vermeidung einer Covid-Infektion betrug 95 (90,3-97,6) %. Sie unterschied sich in den definierten Subgruppen (Alter, Geschlecht, Rasse, Ethnik, BMI, Begleiterkrankungen) nicht signifikant und lag generell zwischen 90 und 100 %. Von den zehn Fällen mit schwerem Covid-Verlauf nach der 1. Dosis traten neun in der Plazebo- und einer in der BNT162b2-Gruppe auf. Das Sicherheitsprofil von BNT162b2 war durch kurz andauernde, milde bis moderate Schmerzen an der Einstichstelle, Müdigkeit und Kopfschmerzen gekennzeichnet. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren selten und in Verum- und Plazebogruppe gleich häufig.

Nebenwirkungen (in % jeweils für BNT162b2/Plazebo)

An der Einstichstelle

Schmerz bei >55-Jährigen 71/9 % (2. Dosis 66/8 %), bei Jüngeren 83/14 % (2. Dosis 78/12 %). Der Schmerz war überwiegend leicht (ohne Aktivitätseinschränkung) oder moderat (mit eingeschränkter Aktivität) und dauerte 1-2 Tage. Schwerer Schmerz (verhindert alltägliche Aktivität) trat in allen Gruppen bei <1 % auf. Rötung bei >55-Jährigen 5/1 % (2. Dosis 7/1 %), bei Jüngeren 5/1 % (2. Dosis 7/1 %).
Schwellung bei >55-Jährigen 7/1 % (2. Dosis 7/1 %), bei Jüngeren 6/0 % (2. Dosis 6/0 %).

Systemisch

Fieber bei >55-Jährigen 1/0 % (2. Dosis 11/0 %), bei Jüngeren 4/1 % (2. Dosis 16/0 %).
Müdigkeit bei >55-Jährigen 34/23 % (2. Dosis 51/17 %), bei Jüngeren 47/33 % (2. Dosis 59/23 %).
Kopfschmerz bei >55-Jährigen 25/18 % (2. Dosis 39/14 %), bei Jüngeren 42/34 % (2. Dosis 52/24 %).
Schüttelfrost bei >55-Jährigen 6/3 % (2. Dosis 23/3 %), bei Jüngeren 14/6 % (2. Dosis 35/4 %).
Muskelschmerz bei >55-Jährigen 14/8 % (2. Dosis 29/5 %), bei Jüngeren 21/11 % (2. Dosis 37/8 %).
Gelenkschmerzen bei >55-Jährigen 9/6 % (2. Dosis 19/4 %), bei Jüngeren 11/6 % (2. Dosis 22/5 %).
Übelkeit und Durchfall waren selten und in Verum- und Plazebogruppe nicht verschieden.

Offene Fragen

• Sicherheit und Effizienz nach mehr als 2 Monaten und bei Menschen, die nicht in die Studie eingeschlossen wurden, etwa bei Kindern, Schwangeren und immungeschwächten Menschen.
• Bietet die Impfung auch Schutz vor asymptomatischer Infektion und Ansteckung von Nicht-Geimpften?
• Wie soll mit jenen verfahren werden, die die 2. Dosis verpassen?